Chronic lung-transplant dysfunction（bronchiolitis obliterans syndrome / restrictive allograft syndrome）

00Overview

本主題處理的是肺移植術後的慢性功能衰退——統稱為 chronic lung allograft dysfunction (CLAD)。CLAD 是肺移植長期存活的最大障礙（5 年存活率僅約 55%），涵蓋兩大亞型：bronchiolitis obliterans syndrome (BOS)（阻塞型）與 restrictive allograft syndrome (RAS)（限制型）。

臨床與影像的核心任務是：(1) 識別 CLAD 的早期影像徵兆、(2) 區分 BOS 與 RAS（因為預後與治療策略不同）、(3) 排除可逆的 CLAD mimics（如 infection、acute rejection、anastomotic stricture）、(4) 判斷是否需要 re-transplant evaluation。

最容易出錯的地方：把早期 BOS 的 subtle air trapping 當作正常變異忽略、把 RAS 的 upper lobe fibrosis 誤判為 infection、以及混淆 acute rejection 與 CLAD 的影像表現。

01Critical concepts

• CLAD 是一個 umbrella term，定義為 FEV1 持續下降至 baseline best 的 80% 以下（排除其他原因後）
• BOS（佔 CLAD 的 70-80%）：以 obliterative bronchiolitis 為病理基礎，影像上主要表現為 air trapping（mosaic attenuation on expiratory CT）和 bronchial dilation
• RAS（佔 CLAD 的 20-30%）：以 pleuroparenchymal fibroelastosis (PPFE)-like pattern 或 diffuse allograft fibrosis 為特徵，預後比 BOS 更差（median survival 0.5-1.5 yr vs BOS 3-5 yr）
• BOS 與 RAS 可同時存在（mixed phenotype），且 BOS 可轉化為 RAS
• Expiratory CT 是偵測早期 BOS 的關鍵工具——inspiratory CT 可能完全正常

01正常 anatomy / 常用 modality

肺移植類型影響影像判讀基準：

• Bilateral lung transplant (BLT)：最常見（現佔 75% 以上），兩側 bronchial anastomosis 在 main bronchus level
• Single lung transplant (SLT)：一側為 allograft（正常肺實質），對側為 native diseased lung。需注意 native lung 的 underlying disease（如 emphysema、IPF）不要與 allograft pathology 混淆
• Bronchial anastomosis 位於 main bronchus 或 lobar level，是 stenosis 好發位點 常用影像：
• HRCT（high-resolution CT）：核心工具，包含 inspiratory + expiratory 序列
• Inspiratory CT：評估 parenchymal infiltrates、fibrosis、nodules、pleural changes
• Expiratory CT：偵測 air trapping（mosaic pattern）——BOS 最早期且最敏感的影像表現
• CXR：Follow-up 用，但 sensitivity 差，不足以偵測早期 CLAD
• Pulmonary function tests (PFTs)：與影像互補。BOS = obstructive pattern（FEV1 下降, FEV1/FVC 下降）；RAS = restrictive pattern（TLC 下降）

02常見 pattern 分類

Air trapping pattern（BOS type）

• Definition：Expiratory CT 上見 mosaic attenuation——部分 lobules 未正常排氣（residual low attenuation = trapped air），與正常排氣的 lobules 產生密度差。可伴隨 bronchial wall thickening 和 bronchial dilation
• Why it matters：這是 BOS 最早期且最敏感的影像表現，可在 FEV1 下降前 6-12 個月偵測到
• What it points toward：Obliterative bronchiolitis（small airway fibrosis/obliteration），chronic rejection 的最常見形式
• Common trap：正常人也可能有少量 air trapping（尤其 lower lobes, dependent portions），需量化 air trapping 的範圍與嚴重度。BOS 的 air trapping 通常 extensive（> 32% of lung volume on quantitative analysis）且 progressive

Upper lobe fibrosis / PPFE-like pattern（RAS type）

• Definition：Inspiratory CT 上見 upper lobe-predominant subpleural fibrosis（pleuroparenchymal thickening、traction bronchiectasis、volume loss），形態與 pleuroparenchymal fibroelastosis (PPFE) 相似。可伴隨 diffuse ground-glass opacity
• Why it matters：RAS 的預後遠比 BOS 差，一旦確認 RAS，需加速 re-transplant evaluation
• What it points toward：Allograft fibrosis（non-reversible），可能代表 antibody-mediated rejection 的慢性結果
• Common trap：上葉為主的浸潤在移植肺中容易被誤判為 atypical infection（如 fungal）——若 PFT 顯示 restrictive pattern 且影像符合 PPFE pattern，應優先考慮 RAS

Bronchial wall thickening with bronchiectasis

• Definition：Inspiratory CT 見 bronchial wall thickening 與 bronchial dilation（bronchiectasis），尤其在 segmental/subsegmental level
• Why it matters：是 BOS 進展期的特徵，代表 small airway chronic inflammation 向上延伸
• What it points toward：Established BOS（不再是早期），同時要排除 chronic aspiration 與 recurrent infection
• Common trap：Transplant patients 術後早期（3-6 月）可有生理性的 mild bronchial dilation（due to denervation），不代表 BOS

Ground-glass opacity（GGO）with interlobular septal thickening

• Definition：Diffuse 或 patchy GGO 合併 septal thickening（crazy-paving pattern），可能代表 acute rejection、infection 或 CLAD 早期變化
• Why it matters：此 pattern 需要鑑別 treatable causes（infection / acute rejection）vs non-reversible CLAD
• What it points toward：Acute rejection（cellular or antibody-mediated）、CMV pneumonitis、organizing pneumonia、early RAS
• Common trap：不可單憑影像診斷 acute rejection——需 transbronchial biopsy 確認。但若 GGO 在排除 infection 後持續存在且 PFT 惡化，需考慮 CLAD 轉化

03Top common diagnoses

• BOS（bronchiolitis obliterans syndrome）：最常見的 CLAD（70-80%）。移植後 median onset 約 2-3 年。ISHLT grading: BOS 0p（potential）、BOS 1（FEV1 66-80%）、BOS 2（FEV1 51-65%）、BOS 3（FEV1 ≤ 50%）。影像以 air trapping 與 bronchiectasis 為主。
• RAS（restrictive allograft syndrome）：約 20-30% of CLAD。Median survival 僅 0.5-1.5 年。影像以 upper lobe fibrosis/PPFE pattern 為主，PFT 呈 restrictive。
• Mixed CLAD（BOS + RAS features）：部分患者同時具備 obstructive 與 restrictive feature，預後介於兩者之間。
• Anastomotic stricture：Bronchial anastomosis 部位的纖維性狹窄，可造成 post-obstructive atelectasis、pneumonia。治療為 bronchoscopic dilation/stenting。
• Chronic aspiration：Transplant patients 因 gastroparesis 與 vagal denervation，chronic aspiration 常見且是 BOS 的 risk factor。影像見 tree-in-bud, dependent consolidation。 以下是各診斷的進一步細節： BOS 的分期系統（ISHLT 2014）基於 FEV1 相對於 post-transplant baseline best value 的百分比：BOS 0 = FEV1 > 90%（正常）、BOS 0-p（potential）= FEV1 81-90%、BOS 1 = FEV1 66-80%、BOS 2 = FEV1 51-65%、BOS 3 = FEV1 ≤ 50%。影像與 PFT 的對應關係並非完全線性——有些患者影像上 air trapping 已很明顯但 FEV1 尚在 BOS 0-p 階段，因此早期偵測必須同時依賴影像與 PFT。 RAS 的病理基礎包括 pleuroparenchymal fibroelastosis（PPFE）pattern 與 diffuse allograft fibrosis。PPFE pattern 的特徵是 upper zone subpleural fibroelastic thickening，這在 histology 上與 idiopathic PPFE 相似。部分 RAS 患者也表現為 diffuse parenchymal fibrosis without PPFE pattern（所謂的 non-PPFE RAS），CT 上呈 diffuse GGO with progressive volume loss。 Anastomotic stricture 是一個需要與 CLAD 鑑別的重要病因：bronchial anastomosis 部位的 fibrous stenosis 造成 post-obstructive changes（atelectasis、air trapping distal to stenosis）。CT 上見 anastomotic site narrowing + distal lung changes；可透過 bronchoscopic dilation 或 stenting 治療。嚴格來說 anastomotic stricture 不屬於 CLAD，但可 coexist 或 mimic CLAD。

04Cannot-miss diagnosis / emergency

05高頻 mimics 與 discriminators

BOS vs chronic aspiration-related bronchiolitis

• Why they get confused：兩者都可 produce air trapping on expiratory CT 與 tree-in-bud pattern
• Most useful discriminators：BOS：diffuse air trapping, no tree-in-bud nodules（或極少）, obstructive PFT decline progressive。Aspiration：tree-in-bud pattern in dependent segments（RML, lingula, lower lobes），episodic exacerbations correlated with swallowing dysfunction assessment
• Common trap：Chronic aspiration 本身是 BOS 的 risk factor——兩者可共存，需一併治療 aspiration（如 Nissen fundoplication）

RAS vs infection（fungal or atypical bacterial）

• Why they get confused：兩者都可表現為 upper lobe infiltrates、consolidation
• Most useful discriminators：RAS：subpleural fibrosis with volume loss、pleuroparenchymal thickening、restrictive PFT、progressive over weeks-months without response to antimicrobials。Infection：nodules with halo sign（aspergillosis）、cavitation、acute clinical deterioration、positive cultures/BAL
• Common trap：在免疫抑制患者中，infection 與 RAS 可同時存在——persistent infiltrate after adequate antimicrobial therapy 才考慮 RAS

Acute rejection vs early CLAD

• Why they get confused：兩者都可呈 GGO, septal thickening, peribronchial infiltrates
• Most useful discriminators：Acute rejection：onset weeks-months post-transplant、responds to pulse steroid therapy、biopsy shows perivascular mononuclear infiltrates（ACR）。CLAD：onset typically > 1 year、progressive decline despite treatment、biopsy shows fibrotic changes
• Common trap：不做 biopsy 僅憑影像無法可靠區分——影像報告應建議 transbronchial biopsy

06Next step / protocol / appropriateness

Post-transplant surveillance imaging protocol：

1. 術後 1 年：每 3 月 HRCT（inspiratory + expiratory），配合 PFT
2. 術後 1-3 年：每 6 月 HRCT
3. 術後 3 年以上：年度 HRCT，除非 PFT decline 提前觸發
4. 任何 PFT 顯著下降（FEV1 drop > 10% from baseline）：add HRCT with expiratory phase

HRCT protocol 要點：

• Inspiratory volumetric acquisition（thin slice 1 mm）
• Expiratory acquisition（same coverage）——不可省略，是偵測 BOS 的關鍵
• IV contrast 通常不需要，除非懷疑 vascular complication
• 與 baseline best post-transplant CT 比對 PFT pattern 決定 CLAD subtype：
• FEV1/FVC 下降 + TLC 正常或增加 = obstructive = BOS
• FEV1 下降 + TLC 下降 > 10% = restrictive = RAS Quantitative CT air trapping analysis：
• 研究顯示使用 expiratory CT 的 density-based quantification（如 E/I ratio of mean lung attenuation 或 percentage of voxels below -856 HU on expiratory phase）可在 FEV1 下降前偵測 early BOS
• Parametric response mapping (PRM) 是一種 voxel-level analysis 技術，可區分 functional small airway disease（fSAD = inspiratory normal + expiratory air trapping）vs parenchymal disease（PD = both phases abnormal），提供比 visual assessment 更早期且更敏感的 BOS 偵測
• 這些 quantitative tools 尚未成為 clinical standard，但在 transplant centers 越來越常使用

07Pitfalls / normal variants

• 忽略 expiratory phase：若影像 protocol 未包含 expiratory CT，早期 BOS 幾乎無法偵測。Inspiratory CT 在 BOS 早期可完全正常。值班時審閱 transplant patient CT，務必確認有 expiratory phase。
• 術後早期 mild bronchial dilation 非 BOS：移植後 3-6 月因 bronchial denervation 可有生理性支氣管輕度擴張，不代表 BOS。需與 baseline 比較。
• Native lung disease in SLT：Single lung transplant 患者，native lung 的 emphysema/fibrosis 不要與 allograft pathology 混淆。保持 side-aware 判讀。
• Size mismatch effect：Donor lung 過大或過小可影響 allograft expansion，造成影像上的 atelectasis 信號，非 CLAD。
• Post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD)：可能表現為 pulmonary nodules/masses，不要誤判為 infection 或 CLAD 相關變化。需 biopsy。
• Drug-induced pneumonitis（如 sirolimus/everolimus）：呈 diffuse GGO 或 organizing pneumonia pattern，停藥後可逆。別急著歸因為 CLAD。