核心任務
將肺移植後 CLAD 分流為 BOS（air-trapping dominant）與 RAS（fibrotic）兩大 phenotype，並主動排除可治療的 NRAD 與 anastomotic stenosis
判讀心法
先執行 Inspiratory + Expiratory HRCT → 吸氣相辨識實質纖維化（RAS/GGO/PPFE）vs 吐氣相確認 air-trapping（BOS）→ 對照 PFTs（FEV₁ vs TLC baseline）→ 排除 anastomotic stricture、感染、NRAD
三大易踩雷
只做吸氣相 CT 錯失早期 BOS air-trapping
RAS 上肺葉早期 GGO 被當作輕微感染忽略
tree-in-bud 誤寫 BOS 放棄 NRAD/Azithromycin 測試
吻合處狹窄 mimic BOS 未用 MPR 排除
00Overview
肺臟移植後超過一年，慢性肺移植體失能（Chronic lung allograft dysfunction, CLAD）是影響長期存活率的最主要原因。過去常把 CLAD 與閉塞性細支氣管炎症候群（Bronchiolitis obliterans syndrome, BOS）畫上等號，但這是一個過時且危險的觀念。目前的任務是將 CLAD 分流為兩大 phenotype：阻塞型（Obstructive, 即 BOS）與限制型（Restrictive allograft syndrome, RAS）。兩者的預後與處置完全不同：BOS 中位存活期尚有 3–5 年，而 RAS 預後極差，常呈現快速不可逆的肺纖維化（中位存活期僅 6–18 個月）。
影像判讀的核心任務：第一，在不可逆的肺功能下降（FEV₁ drop）前，利用 Expiratory HRCT（吐氣相高解析度電腦斷層） 抓出早期的 air-trapping，這是 BOS 的 hallmark。第二，在 CT 上敏銳辨識出 RAS 的早期纖維化徵象（特別是上肺葉的肋膜增厚、周邊 GGO 或 PPFE 形態），避免將其誤認為一般感染。第三，主動排除或提示臨床考慮「可治療的」mimic，例如感染性細支氣管炎或嗜中性白血球可逆性移植體失能（NRAD）。
01Critical concepts
- BOS 只是 CLAD 的一種（約佔 75-85%），並非全部。看到肺移植病患肺功能下降，不能自動反射只寫 BOS，必須根據 PFTs（FEV₁ 與 TLC）與影像特徵來區分 BOS、RAS、Mixed 或是可逆的 NRAD。
- Expiratory HRCT 是肺移植追蹤的「不可妥協標準」。BOS 的早期病理變化是 constrictive bronchiolitis，在吸氣相 CT 可能完全正常，只有在吐氣相才能看到明顯的 mosaic attenuation 與 air-trapping。沒有吐氣相，就等於自廢武功。
- RAS 代表最致命的排斥反應。如果在 CT 上看到持續性的周邊 GGO、網狀陰影（reticulation）、肋膜實質纖維彈性組織增生（Pleuroparenchymal fibroelastosis, PPFE） pattern、或是明顯的上肺葉容積縮小，這不是單純的 BOS，而是 RAS，必須立刻警示臨床。
- Tree-in-bud 與 centrilobular nodules 通常「不是」單純的 BOS。BOS 的機轉是氣道狹窄閉塞，而不是分泌物填塞。如果看到這些實質結節與樹枝狀變化，必須強力提示兩種可能：感染（如 Pseudomonas、CMV）或是 NRAD，兩者都是「可治療的」。
- NRAD (Neutrophilic reversible allograft dysfunction) 是 BOS 的最重要鑑別診斷。它會表現出阻塞性變化，但 BAL（支氣管肺泡灌洗液）中會有 ≥ 15% neutrophils，且對巨環類抗生素（Azithromycin）有顯著且長期的反應。在診斷不可逆的 BOS 之前，必須先 rule out NRAD。
- Baseline 的重要性：所有的 PFTs 數值（FEV₁ 降幅、TLC 降幅）都是與「移植後最佳兩次肺功能數值的平均（Baseline）」來做比較，影像上的容積變化也必須與過往 CT 對照。
01正常 anatomy / 常用 modality
Key anatomy to anchor
- Small airways (Bronchioles)：管徑 < 2 mm 的無軟骨氣道。這是 BOS（Constrictive bronchiolitis）的主要攻擊目標，發生 subepithelial fibrosis 導致管腔狹窄閉塞。
- Secondary pulmonary lobule：評估 mosaic attenuation 與 air-trapping 的基本單位。阻塞的細支氣管會導致其支配的小葉在吐氣時無法排氣，形成低密度的 hyperlucent 區域。
- Pleural & Subpleural parenchymal regions：特別是上肺葉（Upper lobes），這是 RAS（尤其是 PPFE-like pattern）最常開始產生膠原蛋白沉積與纖維化的地方。
Core modalities
- Expiratory HRCT (High-Resolution CT)：BOS 診斷的絕對首選。要求病患在完全吐氣（End-expiration）時掃描，用以彰顯受困氣體與正常排氣肺組織之間的密度差異（Air-trapping）。
- Inspiratory HRCT：用來尋找 RAS 的實質病灶（如 GGO、consolidation、reticulation、traction bronchiectasis）以及感染的 tree-in-bud 徵象。
- Pulmonary Function Tests (PFTs)：
- BOS：FEV₁ ≤ 80% of baseline，TLC > 90% of baseline（阻塞型，無限制型）。
- RAS：TLC < 90% of baseline，或 FVC 顯著下降（限制型）。
02常見 pattern 分類
Mosaic attenuation & Expiratory air-trapping (BOS pattern)
- Definition
- 在吸氣相可能隱約可見，但在吐氣相 HRCT 極為明顯的「馬賽克狀」密度分布。異常區域（受困區）呈現較低密度（黑），血管管徑較細；正常區域（排氣區）呈現較高密度（白），血管管徑較粗。伴隨支氣管壁增厚（Bronchial wall thickening）與輕度支氣管擴張。
- Why it matters
- 這是 BOS (Bronchiolitis obliterans syndrome) 在影像上的核心標誌。它反映了細支氣管的 fibrotic obliteration（constrictive bronchiolitis）。因為病理改變在極小氣道，通常看不到軟組織異常，只能透過氣體滯留的「生理現象」來推斷。
- Points toward
- 在肺移植後、無明顯急性感染的情境下，此 pattern 強烈指向 BOS。若此徵象在長期追蹤中逐漸惡化，通常對應著 FEV₁ 的不可逆下降。
- Trap ⚠
- 最大的陷阱是只做吸氣相 CT 而錯失診斷。吸氣相 CT 在早期 BOS 常為正常，或是僅有輕微且非特異的支氣管壁增厚，這會給臨床一種「影像無惡化」的錯覺。此外，健康的肺在吐氣相也可能會有少量（< 15% 肺容積）的 secondary lobule air-trapping，必須是廣泛或多發的才是病態。
Peripheral consolidation, GGO & Volume loss (RAS pattern)
- Definition
- 影像上出現持續性的周邊（Peripheral）或中央毛玻璃樣病變（Ground-glass opacities, GGO）、次肋膜網狀陰影（Subpleural reticulation）、實質化（Consolidation）、甚至類似 PPFE（Pleuroparenchymal fibroelastosis）的變化：上肺葉明顯的肋膜增厚、結構扭曲（Architectural distortion）與肺容積顯著喪失。
- Why it matters
- 這代表 CLAD 中的 Restrictive allograft syndrome (RAS) 表型。與單純影響氣道的 BOS 不同，RAS 涉及深層的實質纖維化及瀰漫性肺泡損傷（Late-onset DAD）。此 pattern 的出現代表極差的預後，患者會快速走向呼吸衰竭，且對一般的免疫抑制調整無效。
- Points toward
- 這是一組非常致命的排斥反應。臨床上對應的是 TLC 的下降（< 90% of baseline）。有時會經歷反覆的「急性呼吸衰竭」後留下更嚴重的纖維化。
- Trap ⚠
- 容易與急慢性的感染性肺炎（如 CMV pneumonitis, Fungal infection）或 organizing pneumonia 混淆。RAS 的特徵是「不可逆且持續進展」的纖維化與容積喪失。如果在抗生素或類固醇治療後病灶完全消失，那就不是 RAS。
Centrilobular nodules & Tree-in-bud pattern (NRAD / Infection pattern)
- Definition
- 在小葉中心出現細小的結節（Centrilobular micronodules），並伴隨分枝狀的線條（Tree-in-bud opacities），代表細支氣管腔內被黏液、膿液或發炎細胞填塞。常伴隨明顯的 airway thickening 與 mucus plugging。
- Why it matters
- 單純的 BOS 是一種「乾性、纖維狹窄性」的疾病，不應該產生大量的分泌物或 tree-in-bud。看到這個 pattern，這不是單純的 BOS，而必須立刻懷疑有急性感染或特殊的氣道發炎。
- Points toward
- 這強烈指向兩種情況：第一，Infectious bronchiolitis（如 Pseudomonas 移殖、viral infection）；第二，NRAD (Neutrophilic reversible allograft dysfunction)。兩者都需要積極的抗微生物或巨環類抗生素（Azithromycin）治療。
- Trap ⚠
- 把 NRAD 誤判為末期的 BOS 並放棄治療。NRAD 雖然也會造成 FEV₁ 下降與 air-trapping，但它的特徵是氣道內充滿嗜中性白血球，且在使用 Azithromycin 治療 3-6 個月後，肺功能與影像會產生驚人的可逆性改善（FEV₁ 回升 ≥ 10%）。看到分泌物，就要想到有可逆的機會。
03Top common diagnoses
- BOS (Bronchiolitis obliterans syndrome)：佔 CLAD 75-85%。主要表現為漸進性 FEV₁ 下降、無明顯實質陰影、吐氣相 HRCT 有廣泛的 air-trapping。
- RAS (Restrictive allograft syndrome)：佔 CLAD 25-35%。表現為 TLC 下降、持續性肺部浸潤（GGO, consolidation, 纖維化）、肺容積縮小，預後極差。
- NRAD (Neutrophilic reversible allograft dysfunction)：曾被視為 BOS 的一部分，現獨立出來。特徵是 BAL 中 neutrophils ≥ 15%，CT 上常有 tree-in-bud 或明顯氣道增厚，對 Azithromycin 治療反應良好。
- Infectious bronchiolitis / Pneumonia：移植病患長期處於免疫抑制狀態，最常見的急性惡化原因。包括 CMV、Pseudomonas、Aspergillus 等，必須隨時放在鑑別診斷的首位。
04Cannot-miss diagnosis / emergency
Acute infectious exacerbation mimicking CLAD
任何新出現的 consolidation、GGO 或是 tree-in-bud，首要必須先排除急性細菌、黴菌或病毒感染。把感染誤認為排斥而加重免疫抑制劑，是致命的錯誤。
Early RAS (Restrictive allograft syndrome)
早期的 RAS 可能只表現為輕微的周邊 GGO 或是上肺葉些微的結構改變。如果不敏銳抓出，會錯失可能考慮重新評估換肺（Re-transplantation）或使用抗纖維化藥物（Off-label 嘗試如 Pirfenidone）的微小時間窗。
Airway anastomosis complications (Bronchial stenosis / Bronchomalacia)
吻合處狹窄或氣管軟化症也會導致嚴重的阻塞性肺功能下降與氣體滯留，完全 mimic BOS。這可以透過支氣管鏡或 CT 氣道重建（Airway reconstruction）確認，且可放置支架（Stent）治療，絕對不能漏。
05高頻 mimics 與 discriminators
BOS vs Constrictive bronchiolitis from other causes (Infection/Drug)
- 易混原因
- 在影像上，不管原因是排斥、反覆微小吸入（microaspiration/GERD）、還是前次病毒感染遺留的傷害，只要最終造成 constrictive bronchiolitis，CT 上都會表現出同樣的 mosaic attenuation 與 air-trapping。
- Discriminator
- 這需要結合臨床時間軸與 PFTs。BOS 是一種進行性的 alloimmune / autoimmune 排斥過程，FEV₁ 會呈現持續性的下滑。若是其他原因（如一次性的嚴重 viral infection 留下的後遺症），肺功能通常會在下降後達到平原期（Plateau），不會持續惡化。GERD 引起的吸入性細支氣管炎則可能以重力下垂部位（Dependent lobes）為主。
- Trap ⚠
- 未仔細回顧病患最近是否有明顯的呼吸道感染紀錄。RSV 或其他病毒感染本身會誘發長期的氣道反應，甚至作為觸發 BOS 的 trigger。不能僅憑單次 CT 斷定，需要連續性觀察。
RAS vs Infectious pneumonia (e.g., CMV, fungal)
- 易混原因
- 兩者在 HRCT 都可以呈現 GGO、consolidation 或是 reticulation。當移植病患突然出現肺浸潤與肺功能下降時，很難立刻區分是急性感染還是 RAS 的爆發（Acute hypoxemic respiratory failure 型的 RAS）。
- Discriminator
- Treatment response 是最重要的區分點。感染在投予正確的抗微生物藥物後，影像上的 opacities 會消退；而 RAS 的定義是「持續性（Persistent）的肺部浸潤」，即使在廣效抗生素治療後依然存在甚至進展為纖維化、容積喪失。此外，RAS 常有一種特殊的 PPFE（Pleuroparenchymal fibroelastosis）向性，也就是「上肺葉、次肋膜處」的顯著增厚與容積縮減。
- Trap ⚠
- 將逐漸發展的上肺葉牽引性支氣管擴張（Traction bronchiectasis）與容積喪失視為「前次感染留下的疤痕」而忽略。在移植肺中，若纖維化病灶持續進行，必須強烈懷疑 RAS 正在發生。
BOS vs NRAD (Neutrophilic reversible allograft dysfunction)
- 易混原因
- 兩者都表現為 FEV₁ 顯著下降（阻塞性變化），且在 CT 上都會出現支氣管壁增厚與氣體滯留（Air-trapping）。過去 NRAD 就被歸類在 BOS 裡面。
- Discriminator
- 影像上，Tree-in-bud opacities 與明顯的 mucus plugging 偏向 NRAD，單純 BOS 較少出現。臨床上，決定性的證據來自 Bronchoalveolar lavage (BAL)：排除感染的前提下，BAL neutrophil 比例 ≥ 15%。最終確認來自 Azithromycin 治療測試：給藥 3-6 個月後，FEV₁ 是否能反彈 ≥ 10%。
- Trap ⚠
- 一看到阻塞性變化與 air-trapping 就認定是不可逆的 BOS，放棄了 Macrolide 測試。所有的「BOS」病患在宣告完全不可逆之前，都應該考慮是否有 NRAD 的成分並給予 Azithromycin 試驗。
06Next step / protocol / appropriateness
當臨床懷疑肺移植病患發生 CLAD，影像的標準作業流程如下：
- 第一步：必須執行 Inspiratory + Expiratory HRCT：
- 吸氣相看實質（GGO, consolidation, tree-in-bud, 纖維化），評估是否有 RAS 或急性感染。
- 吐氣相看氣道（Air-trapping），評估是否有早期 BOS。
- 第二步：仔細檢查吻合處（Anastomosis）：
- 運用 MPR（Multi-planar reconstruction）檢視氣管與主支氣管吻合口，排除單純的 bronchial stenosis 或 bronchomalacia，因為這可用支架治療。
- 第三步：對照肺功能（PFTs）baseline：
- 若為單純 FEV₁ 降而 CT 顯示 air-trapping → 走向 BOS 評估。
- 若為 TLC 降且 CT 顯示持續性纖維化/GGO → 走向 RAS 評估。
- 第四步：介入性檢查（Bronchoscopy + BAL / Biopsy）：
- 用於排除急性感染（尤其是 CMV, Pseudomonas），並計算 neutrophil 比例以診斷 NRAD。
Reporting anchors
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Expiratory HRCT reveals extensive new air-trapping involving bilateral lower lobes, compatible with constrictive bronchiolitis. In conjunction with dropping FEV1, findings are highly concerning for bronchiolitis obliterans syndrome (BOS).Persistent ground-glass opacities, increasing subpleural reticulation, and progressive volume loss in the upper lobes are noted compared to prior study. Given the restrictive pattern, findings are highly suspicious for restrictive allograft syndrome (RAS).New centrilobular nodules and tree-in-bud opacities are present. While this may represent an acute infectious bronchiolitis, neutrophilic reversible allograft dysfunction (NRAD) should also be considered if BAL cultures are negative. A trial of Azithromycin may be clinically warranted.The bronchial anastomoses remain widely patent without evidence of stenosis or malacia to explain the obstructive physiology.
07Pitfalls / normal variants
- 忽略安排吐氣相（Expiratory）CT：這是評估移植肺最大的失誤。吸氣相正常的早期 BOS，在沒有吐氣相的狀況下會得到一份「Normal CT」的報告，延誤了免疫抑制劑調整的時機。
- 健康肺臟的生理性氣體滯留：正常人在吐氣時也可能會有散在、單一小葉的 air-trapping（特別是在重力非下垂部位）。病態的 air-trapping 應該是廣泛、多發，且與前次 baseline 比較有明顯增加。
- 將吻合處狹窄誤認為 BOS：雖然都會造成 FEV₁ 下降與 distal air-trapping，但吻合處狹窄（Anastomotic stricture）是局部的大氣道問題，可透過影像輕易識別並治療，BOS 則是廣泛的末端細支氣管病變。
- 把 RAS 的早期徵象當作輕微發炎：RAS 常以上肺葉的輕微胸膜增厚與 GGO 開始，很容易被輕描淡寫帶過。必須要有敏銳的意識：這是肺移植病患，持續性的實質異常就是致命 RAS 的前兆。
- 忽略胃食道逆流（GERD）的影響：GERD 導致的 chronic microaspiration 是誘發 BOS / CLAD 的重要 alloimmune-independent 危險因子。若在 CT 上看到嚴重的食道擴張或下肺葉特有的吸入性變化，必須在報告中提示臨床。
One-page recall prompts
闔上分頁先回答這幾題 — 答不出來代表還沒讀懂。
- 在肺移植追蹤中，CLAD 的兩大 phenotype（BOS 與 RAS）在預後、肺功能（PFTs）與 HRCT 影像表現上有何根本差異？
- 為什麼評估疑似 BOS 的病患「絕對不能只做吸氣相 CT」？
- 在 CT 上看到 centrilobular nodules 與 tree-in-bud opacities 時，為何不能單純寫 BOS？你必須提示哪兩種可能性？
- NRAD（嗜中性白血球可逆性移植體失能）的臨床診斷要點與治療特徵是什麼？
- PPFE（Pleuroparenchymal fibroelastosis）pattern 經常與哪一種 CLAD phenotype 相關？影像特徵為何？
References
6 篇
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- Glanville AR, et al. (2019). Chronic lung allograft dysfunction: Definition and update of restrictive allograft syndrome—A consensus report from the International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). The Journal of Heart and Lung Transplantation.
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